Molekulare Biologie, Universität Salzburg

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Kontaktperson
Hans Brandstetter
E-Mail: hans.brandstetter@sbg.ac.at
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Beschreibung der Themenbereiche bzw. Arbeitsfelder

Fachbereich Biowissenschaften und Medizinische Biologie: Proteasen als Weichensteller im Krebsgeschehen

Auf der mikroskopischen Ebene der Zellen müssen ständig eine Vielzahl teils irreversibler Entscheidungen getroffen werden. Diese Entscheidungsfindungen werden durch gezielte Informationen wie z.B. Veränderungen der Ionenstärke oder des pH unterstützt. Proteolytische Enzyme (Proteasen) sind zentrale Spieler innerhalb dieser molekularen Signalkaskaden. Von der Cystein-Protease Legumain ist seit einigen Jahren bekannt, dass sie bei ausgewählten Immunreaktionen und vor allem in der Tumormetastasierung eine zentrale Rolle spielt. Die Bedeutung spiegelt sich u.a. in der Verwendung Legumains als prognostischer Marker für die Invasivität und Metastasierung mehrerer Krebsarten wider. Die molekulare Wirkweise dieser ursprünglich in Pflanzen entdeckten Protease war bisher freilich weitgehend unbekannt.

Im Cancer Cluster gelang es nun den atomaren Bauplan des Legumains aufzuklären. Die Strukturdaten warten mit mehreren Überraschungen auf. So lässt sich aus dem entschlüsselten Reaktionsmechanismus ein zusätzliches Selektionsprinzip zur Auswahl der Substrate nachweisen, der auf der Modulation der katalytischen Effizienz (kcat) beruht. Im Bild der Nachrichtenübertragung entspräche dies der Verwendung einer zusätzlichen Postleitzahl. Völlig überrascht waren die Salzburger Forscher vom funktionellen Herzstück des Moleküls, dem Reaktionszentrum. Das Molekül hält drei orthogonale Aktivitäten bereit, so dass sich abhängig vom molekularen Kontext drei ganz unterschiedliche Enzyme ausbilden können. Zum einen kann bei neutralem pH eine Carboxypeptidase gebildet werden, während bei saurem pH eine Endopeptidase entsteht. Schließlich kann Legumain bei neutralem pH bei bestimmten Substraten als Peptid-Ligase funktionieren, und damit gespaltene Peptidketten wieder ausheilen. Der pH hängt eng mit der (extra-)zellulären Lokalisierung des Legumains zusammen. Mit diesem Verständnis erhoffen sich die Forscher unter anderem neue prognostische Optionen bei Krebserkrankungen.

Links und Materialien

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Ausmaß und Art der Unterstützung, die geboten werden kann

• persönliche Beratung für drei Schüler/innen pro Jahr
• Einsicht in laufende Forschungsarbeiten
• Teilnahme an Besprechungen
• Führung durch ein Labor

Schlüsselwörter
Biowissenschaften, Medizinische Biologie, Proteinstrukturen, Enzymatische Reaktionen, Molekulare Signalübertragung, Molekulare Entscheidungsfindung, Rationale Wirkstoffentwicklung